Reakcje rodnikowe – część 2/2

2 września, 2022 przez Piotr Olbryś

Wjeżdżamy w nowy rok szkolny długo wyczekiwaną kontynuacją naszego pierwszego wpisu. Link do części 1/2 znajdziesz tutaj.

Ciąg dalszy rodnikowych peregrynacji. Zgodnie z zapowiedzią, w tej części zobaczysz rzeczy mające mniejszą szansę pojawić się na OlChemie, ale ciekawsze i nie mniej istotne w praktyce. Tym razem postaram się je omówić inaczej – dotrzemy do konkretnych reakcji, wykonując proste eksperymenty myślowe na dobrze znanych Ci już konceptach. Właśnie tak zazwyczaj odkrywane są rewolucyjne reakcje – poprzez odkrywanie nowych powiązań między znanymi faktami, a następnie próby zrealizowania tego w praktyce, a nie przez mieszanie losowych odczynników.

1. Co jeszcze może “zwabić” wolne elektrony? 

Poprzednio skończyliśmy na redukcjach i od tego też zaczniemy. 

Rozważaliśmy reakcje, gdzie solwatowane elektrony pełnią funkcję nukleofila. Były to jednak dosyć nietypowe przykłady “addycji” nukleofilowej, gdyż do wiązań wielokrotnych węgiel-węgiel. Można więc przypuszczać, że jeśli w podobny sposób przereagowalibyśmy grupę “znaną” przede wszystkim z addycji nukleofilowych do niej, otrzymamy analogiczny produkt. Znasz takie grupy?

Od razu narzuca się karbonyl – wszelkie grupy karbonylowe są znane z podatności na addycję nukleofilową. Zacznijmy od najmniej złożonego przypadku, czyli ketonów i aldehydów. Po potraktowaniu ich metalicznym sodem oraz źródłem protonów (w tym przypadku metanolem), obserwujemy dokładnie to, czego się spodziewaliśmy! Reakcja ta nosi nazwę redukcji Bouveault–Blanc.

“Chwila, miały być fajne i użyteczne reakcje”. Być może nie jest to najfajniejsza reakcja – w końcu mało kto chciałby mieć do czynienia z metalicznym sodem (ryzyko zapłonu), a do analogicznej redukcji mamy lepsze, bezpieczniejsze i o wiele selektywniejsze odczynniki, jak np. . 

Prowadźmy jednak nasze rozumowanie dalej, wgłębiając się w mechanizm tej redukcji i myśląc, co można by w nim zmienić, aby osiągnąć coś nowego.

Pamiętajmy, że rodniki mogą przereagować w celu zmniejszenia swojej reaktywności na 3 sposoby:

• z cząsteczkami innych związków;
• wewnątrzcząsteczkowo (uwalniając mniejszą cząsteczkę lub się przegrupowując);
• z innymi cząsteczkami (tego samego) rodnika, np. dimeryzując.

Z ostatnią opcją mamy do czynienia najrzadziej – w środowisku nie mogą być obecne inne reaktywne cząsteczki, a stężenie rodnika musi być dosyć duże. Takie warunki nie są jednak niemożliwe – wystarczy przeprowadzić poprzednią reakcję, lecz nie dodawać (przynajmniej na początku) źródła protonów:

Analogiczna do wcześniejszej addycja elektronów daje anionorodnik acetonu, który przy nieobecności źródła protonu dimeryzuje. Na koniec work-up z użyciem np. metanolu bądź wody.

Jest to bardzo ciekawa i przydatna reakcja, nosząca nazwę sprzęgania pinakolowego – powyżej widzisz jej pierwszy zaobserwowany wariant. Nazwa reakcji pochodzi od produktu który powstaje, gdy jako substratu użyjemy acetonu – pinakolu. Być może znasz go z przegrupowania pinakolowego:

Jak się okazuje, estry mogą również ulegać podobnemu sprzęganiu, prowadzącemu do trochę innych produktów. 

Reakcji niestety nie da się zatrzymać na tym etapie, 1,2-diketony są znacznie bardziej elektrofilowe od estrów. Do kolejnej redukcji elektronami dochodzi znacznie szybciej niż do sprzęgania, użycie stechiometrycznej ilości sodu więc nie pomoże. Jako produkt końcowy otrzymuje się hydroksyketony:

Reakcji tej można z powodzeniem używać do zamykania dowolnej wielkości pierścieni, jeśli w cząsteczce nie są obecne inne podatne na redukcję grupy funkcyjne:

Nowocześniejszą modyfikacją tego typu sprzęgań jest reakcja McMurry’ego (tak, tego McMurry’ego od popularnych podręczników). Jako reduktora używa się mieszaniny albo oraz . W ten sposób generowany in situ (generowanie substratu/katalizatora bezpośrednio w środowisku reakcji) jest metaliczny tytan. Trzeba mieć na uwadze jedną różnicę – w opisanej reakcji diolowego produktu nie da się wyizolować – powstaje odpowiedni alken. Można to próbować wyjaśnić dużym powinowactwem tlenu do tytanu, niemniej mechanizm przejścia z diolu w alken nie jest do końca znany, przemiana zachodzi na powierzchni metalu.

Reakcja ta wykazuje trochę większą tolerancję na inne grupy funkcyjne, przy użyciu modyfikowanych warunków możliwe jest również sprzęganie estrów, a nawet amidów. Międzycząsteczkowe, mieszane reakcje McMurry’ego (takie, w których reagują ze sobą dwa różne związki karbonylowe) zazwyczaj nie kończą się powodzeniem, gdyż dają mieszaninę produktów.

Reakcje tego typu należą jednak do rzadkości, rodników zazwyczaj jest w środowisku reakcji zbyt mało, by mogły ze sobą (w zauważalnym stopniu) reagować. Niezbyt obchodzi je z czym przereagują, czy będzie to rozpuszczalnik, czy inna, losowa cząsteczka. Znacznie częściej będą inicjować reakcje łańcuchowe – jednej z nich (bromowaniu) przyjrzeliśmy się ostatnio. Teraz czas na nowocześniejsze, bardziej selektywne i użyteczne reakcje tego typu.

2. Wstęp do chemii cynoorganicznej

Przy planowaniu syntezy często dochodzi do sytuacji, gdy musimy pozbyć się zbędnego atomu chlorowca – zazwyczaj ma to miejsce po addycji np. bromu i wykorzystaniu go do tego, co chcieliśmy osiągnąć:

Jest to niezwykle selektywna reakcja – nie naruszyła nawet mostka tlenowego, który często odpowiada za właściwości wybuchowe organicznych nadtlenków. Możliwe jest także usunięcie atomu bromu, gdy w cząsteczce obecne są atomy chloru. Jak nietrudno się domyślić, skoro post jest o reakcjach rodnikowych, pierwszym etapem tej reakcji będzie wygenerowanie rodnika. Podczas ogrzewania mieszaniny zawierającej powstaje azot oraz rodnik stabilizowany grupą nitrylową (patrz część 1/2). 

Rodnik odrywa atom wodoru, wytwarzając nowy rodnik – :

Następnie dochodzi do oderwania atomu bromu przez wygenerowany rodnik cynowy. Powstaje w ten sposób oraz rodnik organiczny, który odrywa atom wodoru od innej cząsteczki . Wytwarza się w ten sposób kolejny rodnik i reakcja jest powtarzana. 

Warto zadać sobie pytanie – skąd bierze się ta selektywność? Częściową odpowiedź przynosi nam termodynamika. Energia wiązania jest o około większa od energii wiązania , a energia wiązania jest o około większa od energii wiązania .

Nie jest to jednak to zastosowanie reagenta, które mnie w nim urzekło. Przeprowadźmy prosty eksperyment myślowy: selektywność tej reakcji wynika z dużego zysku energetycznego – rodnikowi nie “opłaca się” reagować z innymi grupami funkcyjnymi. Jednak co jeśli przed oderwaniem wodoru powstały rodnik mógłby ulec jakiejś wewnątrzcząsteczkowej reakcji, w wyniku której powstałby rodnik z niesparowanym elektronem nadal znajdującym się na atomie węgla? Reakcje wewnątrz cząsteczki zachodzą o wiele szybciej niż reakcje pomiędzy cząsteczkami, więc nie ma nic przeciwko temu, jeśli znaleźlibyśmy prostą grupę reagującą w ten sposób.

Właśnie tak zachowuje się wiązanie podwójne, które jest bardzo prostą w otrzymaniu grupą! Nasuwa się pytanie: dlaczego nie powstaje stabilniejszy pierścień sześcioczłonowy? Rzeczywiście, jest on nieznacznie stabilniejszy, lecz reakcja ta nie jest odwracalna, a im mniejszy pierścień, tym szybciej się w tej reakcji tworzy; produktu cykloheksanowego powstaje tylko 2%. Aby uzyskać pierścień sześcioczłonowy, należałoby użyć o jeden węgiel dłuższego łańcucha. 

Reakcja ta jest potężną i selektywną metodą syntezy pierścieni pięcio- oraz sześcioczłonowych. Zainteresowanych odpowiedzią na pytanie “dlaczego nie powstają mniejsze pierścienie?” zachęcam do zapoznania się z regułami Baldwina. 

Pełny potencjał tej reakcji można dostrzec przy syntezie naturalnych związków policyklicznych – motyw sąsiadujących ze sobą pierścieni pięcioczłonowych i sześcioczłonowych jest niezwykle popularny w steroidach. Jednym z takich związków jest trójcykliczny hirsuten z czterema centrami chiralności:

Jedną z pierwszych i zarazem najbardziej eleganckich metod syntezy tego związku opracowano w 1985 roku. Ostatnim i kluczowym etapem była właśnie niezwykle pomysłowa cyklizacja rodnikowa, wykorzystująca szybkie powstawanie pierścieni pięcioczłonowych:

Mechanizm cyklizacji jest analogiczny do poprzedniego:

Ostatni rodnik winylowy odrywa wodór od , dając hirsuten 

Tego typu kaskadowe cyklizacje otwierają wiele możliwości w syntezie złożonych związków policyklicznych. Jednym z większych ostatnich osiągnięć chemików w tej dziedzinie jest katalizowana aminą cyklizacja, tworząca z achiralnego związku nowy, zawierający 7 centrów stereogenicznych o określonej konfiguracji:

Chemia cynoorganiczna otwiera znacznie więcej możliwości, niż same cyklizacje i redukcje. Od dawna duże zainteresowanie budzą reakcje multikomponentowe (w skrócie MCR) – czyli, jak sama nazwa wskazuje, takie, w których biorą udział więcej niż dwie cząsteczki. Flagowym przykładem jest reakcja Mannicha:

Ta elegancka metoda działa ze względu na idealnie dobraną reaktywność poszczególnych komponentów. Zarówno amina, jak i keton w formie enolowej są nukleofilami, chociaż oczywiście, mogą ze sobą reagować, tak jak dzieje się to podczas aminowania redukcyjnego. Właśnie w takich przypadkach, gdy mamy dobrze znaną reakcję z cząsteczkami o podobnych do siebie właściwościach, możemy “dorzucić” do nich trzeci związek o kompletnie innym charakterze – np. bardzo elektrofilowy formaldehyd. Pełni rolę pewnego pośrednika – aminą reagując z nim tworzy wysoce reaktywny kation iminiowy, który jest chętnie atakowany przez enol. 

Podobne rozumowanie zastosowano w przypadku poniższej reakcji rodnikowej:

Inicjator rodnikowy odrywa jod i generuje rodnik alkilowy, który następnie atakuje enol cyny. Na koniec dochodzi do eliminacji rodnika tributylocynowego który odtwarza cykl, a przy tym do wytworzenia odpowiedniego ketonu. 

Nie jest to jednak najlepsze dobranie – zarówno rodnik alkilowy jak i enol są z natury nukleofilami. Idealnym rozwiązaniem jest dodanie jako pośrednika ubogiego w elektrony alkenu – na przykład akrylonitrylu:

Dzięki starannemu dobraniu reaktywności, możliwe jest nie tylko zwiększenie wydajności reakcji, ale i stopnia złożenia otrzymanego związku – bardziej sfunkcjonalizowane związki są “ciekawsze” syntetycznie.

Selektywność taka wykorzystywana jest też w przemysłowej syntezie wielu polimerów – stosując alken bogaty w elektrony oraz drugi w nie ubogi, otrzymujemy kopolimer naprzemienny, czyli taki, w którym różne mery występują na zmianę, a nie losowo, jak w polimerze statystycznym:

Chemia reakcji rodnikowych jest niezwykle złożona i przedstawienie jej “całości” w policzalnej ilości wpisów jest zwyczajnie niemożliwe – mam jednak nadzieję, że ta krótka seria przedstawiła chociaż jej ogólny zarys. Zachęcam do dalszego, samodzielnego odkrywania reakcji rodnikowych, zaczynając na przykład od tych indukowanych octanem manganu(III) czy jodkiem samaru.

Komentarze |0|